Ein mexikanischer Menschenhandelsring hält Vietnamveteran John Rambo (Sylvester Stallone) auf Trab. Dabei würde er viel lieber auf der Farm seiner Eltern ein ruhiges und friedliches Leben führen. Doch als die Tochter seiner Haushälterin von Menschenhändlern entführt wird, hält Rambo nichts mehr an seinem Rückzugsort. Gemeinsam mit der Journalistin Carmen (Paz Vega), die selbst eine Vergangenheit als Soldatin vorweisen kann, begibt sich Rambo auf die Suche und gerät dabei an den Kartellboss Hugo Martinez. Ein erbitterter Kampf beginnt ...